Caso clinico: Giulio

Risultati esami diagnostici

L’esame emocromocitometrico non ha evidenziato alterazioni, mentre all’esame biochimico il calcio totale risulta aumentato.

L’esame delle urine mostra un peso specifico (ps) molto elevato e la presenza di numerosi cristalli di ossalato di calcio. Il rilievo di proteinuria (+) allo stick è da imputare verosimilmente all’elevato ps.

Il calcio è il minerale più abbondante nei mammiferi, e svolge molteplici ruoli: è componente strutturale essenziale dello scheletro ed è indispensabile per la conduzione nervosa, la contrazione muscolare, l’attività enzimatica e la coagulazione sanguigna; esso si trova nell’organismo sotto tre frazioni: una frazione è legata all’albumina e rappresenta circa il 35% del calcio totale, un 10% è legato ad altri ioni (fosfato, bicarbonato, citrato, solfato e lattato) mentre il restante 55% è rappresentato dal calcio ionico o ionizzato, che è la frazione biologicamente attiva.

Abbiamo deciso pertanto di procedere con la misurazione del calcio ionico tramite emogasanalisi, per confermare l’ipercalcemia riscontrata all’esame biochimico. Il calcio ionico risente di molteplici variabili pre analitiche, che rendono indispensabile la processazione immediata e standardizzata del campione: il sangue deve essere sempre prelevato con l’animale a digiuno da 12 ore, in quanto sia il calcio presente nella dieta, sia l’alcalosi post prandiale possono falsamente aumentarne i livelli; il campione deve essere prelevato e processato in maniera anaerobica, in quanto il contatto con l’aria e la conseguente perdita di CO2 riducono il pH del sangue incrementando falsamente il calcio ionico ( diminuiscono le cariche negative dell’albumina e meno calcio riesce a legarsi rimanendo libero). 

Infine, la presenza di cristalli di ossalato di calcio nelle urine è un riscontro comune nei gatti affetti da ipercalcemia; un pH acido, al di sotto di 6.8, ed urine concentrate, come nel caso di Giulio,  sono ulteriori fattori di rischio per la formazione di calcoli di ossalato di calcio. 

Ulteriori valutazioni diagnostiche

In seguito ai riscontri del MDB si è proceduto con ecografia e radiografia addominale.

All’ecografia addominale è stata rilevata una vescica parzialmente repleta con aumento dello spessore della parete, all’interno della quale era visibile una struttura iperecogena di circa 0.5 cm, con cono d’ombra, compatibile con un urolita. I reni si presentavano normali per forma e dimensioni, assenza di pielectasia e di mineralizzazioni a carico di rene e bacinetto. Resto degli organi nella norma.

La radiografia dell’addome ha confermato la presenza di un singolo calcolo radiopaco in vescica.

La misurazione del calcio ionico ha confermato l’ipercalcemia riscontrata nell’esame biochimico; le principali cause di aumento del calcio nel gatto sono: insufficienza renale acuta e cronica iperparatiroidismo primario, ipercalcemia paraneoplastica o maligna, ipercalcemia idiopatica, ipervitaminosi D, diuretici tiazidici ed ipoadrenocorticismo.

Dall’anamnesi e dal MDB eseguito è già possibile escludere alcune diagnosi differenziali in quanto non viene riportata nessuna somministrazione di diuretici nè altri farmaci ed il profilo renale è nella norma. Anche il profilo elettrolitico non presenta alterazioni, il rapporto Na/K risulta essere nei range di riferimento e Giulio non manifesta alcun sintomo riconducibile ad ipoadrenocorticismo, per cui si è deciso di non eseguire un test di stimolazione con ACTH.

Si è proceduto invece con la misurazione del paratormone (PTH) e del peptide correlato al paratormone (PTHrp), per escludere rispettivamente iperparatiroidismo primario ed ipercalcemia maligna, nonostante alla palpazione del collo non fossero state rilevate alterazioni e la diagnostica per immagini (ecografia addominale e radiografia del torace) non avesse evidenziato masse tumorali. 

Infine si è voluta misurare anche la concentrazione di 25-OH per escludere una ipervitaminosi D. Le cause di tale ipervitaminosi possono essere di origine esogena o endogena; tra le esogene ricordiamo l’assunzione di rodenticidi contenenti colecalciferolo, farmaci con calcipotriolo o una eccessiva integrazione con la dieta, mentre infiammazioni di tipo granulomatoso come blastomicosi, criptococcosi e istoplasmosi, o alcune neoplasie come mieloma o linfoma sono le principali fonti di vitamina D endogena.

I risultati dei test svolti hanno permesso di escludere un iperparatiroidismo primario in quanto il paratormone risultava nei range di riferimento, una neoplasia secernente il peptide correlato al paratormone ed una ipervitaminosi D, in quanto anche essa risulta nei range di normalità.

Diagnosi e piano terapeutico:

In base a quanto sopra, a Giulio è stata riscontrata un’ipercalcemia idiopatica con conseguente cristalluria da ossalato di calcio.
L’ipercalcemia idiopatica rappresenta la forma più comune di ipercalcemia nel gatto, seguita da quella paraneoplastica; le cause rimangono ignote, e la diagnosi si raggiunge escludendo tutte le altre cause di ipercalcemia.

L’età dei soggetti colpiti va da 1 a 20 anni, non sembra esserci predilizione di sesso mentre i gatti a pelo lungo sembrano essere maggiormente rappresentati; circa la metà dei gatti si presenta asintomatica al momento della diagnosi, mentre per il restante 50% i sintomi più comuni sono vomito, perdita di peso, disuria, anoressia e diarrea.
Il grado di ipercalcemia può variare tra i soggetti colpiti, e può essere lieve (tCa 11.5-12 mg/dl e iCa 1.4-1.5 mmol/l), moderato (tCa 12.1 -14 mg/dl e iCa 1.52-1.75 mmol/l) e grave (tCa > 14 mg/dl e iCa > 1.75 mmol/l), mentre i livelli di fosfati risultano essere nella norma. I livelli di PTH sono solitamente vicini al range minimo di riferimento, mentre quelli di PTHrp devono essere non rilevabili. Le concentrazioni di vitamina D rientrano nei range di normalità.  

La presenza di cristalli e uroliti di ossalato di calcio è stata riscontrata nel 35% dei gatti con ipercalcemia idiopatica; questo tipo di uroliti, che rappresenta circa il 50% di tutti i calcoli della specie felina, si forma quando le urine sono sovrasature di calcio ed acido ossalico, in condizioni quindi di ipercalciuria ed iperossaluria; la prima si manifesta in seguito ad ipercalcemia, acidosi metabolica prolungata  (l’organismo mobilizza calcio dalle ossa sottoforma di carbonato e fosfato di calcio per formare sistemi tampone) ed aciduria (un basso pH urinario infatti diminuisce la funzionalità e la concentrazione di alcune molecole inibitrici la formazione di questi uroliti, come il citrato, il magnesio e il pirofosfato, che normalmente formano sali solubili con il calcio, inibendo la sua precipitazione).  L’acido ossalico è invece un metabolita della vitamina C e di diversi altri amminoacidi tra cui glicina e serina, che derivano da fonti alimentari (latticini e carne principalmente): aumento dell’assunzione di precursori con la dieta e carenza di vitamina B6 sono le principali cause di aumento di ossalato nelle urine, ma se comparato alla medicina umana, l’iperossaluria sembra avere un ruolo meno importante rispetto alla calciuria nella formazione di uroliti di ossalato di calcio.

Altro fattore importante nella patogenesi della formazione di uroliti nel gatto è rappresentato dal volume urinario: un basso volume urinario con un alto peso specifico aumenta la saturazione di calcio e ossalato nelle urine, favorendone la precipitazione e aggregazione.

Nel caso di Giulio si è deciso di rimuovere il calcolo chirurgicamente, analizzarlo e gestire l’ipercalcemia e la conseguente ipercalcuria per via medica.

Il primo step nel controllo della calcemia è stato quello di modificare la dieta di Giulio; si è passati da una crocchetta al pesce ad un cibo umido di mantenimento bilanciato a base della stessa proteina, addizionato di psillio come fonte di fibra e citrato di potassio come agente alcalinizzante urinario.

I punti chiave che devono essere tenuti in considerazione nella scelta di una dieta per un paziente ipercalcemico con calcoli di ossalto di calcio sono: ridurre l’ipercalcemia, ridurre la quantità di calcio e ossalato nelle urine, ridurre l’acidità delle urine e promuovere la formazione di urine diluite.

Sebbene ridurre la quantità di calcio assunta con la dieta si è dimostrata efficace nel diminuire la calcemia in pazienti con ipercalcemia idiopatica, attenzione deve esser fatta quando questi pazienti hanno contemporaneamente cristalli o calcoli di ossalato di calcio: il calcio assunto con la dieta infatti, nel lume intestinale si lega all’acido ossalico per formare sali insolubili: ridurre eccessivamente la sua assunzione quindi aumenta la quantità di acido ossalico libero che viene pertanto riassorbito e successivamente escreto nelle urine.

L’acido ossalico deriva dal metabolismo di alcuni precursori, primi tra tutti vitamina C e glicina, e dall’assunzione con la dieta. I cibi più ricchi di acido ossalico sono i vegetali, i legumi e alcune fibre fermentescibili come quelle derivate dalla soia: diminuire il loro consumo riduce i livelli di acido ossalico, così come limitare l’integrazione di vitamina C e cibi ricchi in glicina (latticini e carne). Attenzione va anche posta alla quantità di vitamina B6 nella dieta: il suo ruolo è infatti fondamentale nel metabolismo dell’ossalato, e una sua carenza è stata dimostrata aumentare i livelli di ossalato prodotto endogenamente e la sua escrezione. 

Diete ad alto contenuto di fibre aiutano a ridurre la calcemia e l’escrezione di calcio e ossalato nelle urine: esse infatti riducono l’assorbimento di calcio a livello intestinale ed hanno minor effetto acidificante sull’organismo rispetto a diete povere di fibre.

Diete a basso contenuto di proteine e fosforo, come quelle destinate a pazienti renali, sebbene efficaci nel controllo dell’ipercalcemia e dell’uremia in pazienti renali, devono essere evitate in gatti ipercalcemici con funzionalità renale mantenuta: la restrizione di fosfati infatti attiva a livello renale il calcitriolo che a sua volta promuove l’assorbimento intestinale di calcio; inoltre i livelli di fosforo nelle urine determinano la concentrazione di pirofosfati in esse, che come abbiamo accennato in precedenza sono degli importanti inibitori della formazione di sali di ossalato di calcio. Ricordiamo anche che i felini sono carnivori obbligati, e la restrizione proteica di cui queste diete sono caratterizzate non è di beneficio in gatti non azotemici, anzi sembra esser controproducente nell’abbassare i livelli di calcio e porta a lungo termine a una perdita di massa muscolare non desiderata. 

L’aggiunta di citrato di potassio ha una funzione duplice: ha effetto alcalinizzante in quanto nelle urine viene convertito in bicarbonato, e si lega con il calcio, formando un complesso solubile che riduce quindi la concentrazione di quest’ultimo.

Ultimo punto fondamentale nella gestione di ogni paziente con problemi di cristalluria e formazione di uroliti è la diluizione urinaria: promuovendo il consumo di acqua infatti aumenta il volume urinario e diminuisce la concentrazione di minerali calcologenici all’interno della vescica; inoltre velocizzandosi i tempi di svuotamento, si riduce anche il tempo di ritenzione di questi minerali e la loro possibilità  di aggregazione. Si dovrebbe sempre mirare ad ottenere un peso specifico urinario < 1030. Cibo umido è da preferire a secco in quanto contiene percentuali di acqua maggiori, e tra i cibi umidi scegliere quelli con una percentuale di acqua > 75%;  promuovere l’assunzione di acqua usando fontanelle, insaporendo l’acqua di bevuta e per i gatti più restii al cambio di alimentazione aggiungere acqua al cibo secco. Nei casi in cui non si riesce ad ottenere la diluizione urinaria desiderata tramite gli accorgimenti appena elencati, si può aggiungere del sodio all’alimento (già contenuto nelle diete commerciali per problemi urinari), ma facendo attenzione alla quantità in quanto il sale promuove l’escrezione di calcio con le urine.

Qualora il solo cambio di regime alimentare non dovesse esser sufficiente a ridurre la calcemia sistemica, la terapia medica prevede l’utilizzo di glucocorticoidi, bifosfonati e diuretici d’ansa.
I glucocorticoidi diminuiscono l’assorbimento intestinale di calcio, diminuiscono il suo riassorbimento a livello tubulare e la mobilitazione ossea.
I bifosfonati sono una classe di farmaci derivati dal pirofosfato in grado di inibire il riassorbimento osseo; il più utilizzato nell’ipercalcemia felina è l’aledronato, somministrabile per via orale.
Tra i diuretici d’ansa il più utilizzato è la furosemide, che ha l’effetto di ridurre il riassorbimento di calcio a livello tubulare. 

Follow up

In seguito alla rimozione del calcolo urinario e al cambio di dieta le condizioni cliniche di Giulio sono gradatamente migliorate fino a tornare ad una urinazione normale in 3 settimane.

In 4° settimana sono stati ripetuti esame delle urine e calcio ionico: i valori di calcio ionico si sono abbassati ma non sono rientrati nel range (1, 48 mmol/l), mentre le urine sono notevolmente migliorate, il peso specifico è sceso a 1035, il pH salito a 6.5 e si evidenzia solo un + di cristalli di ossalato di calcio; si è deciso quindi di continuare con la stessa strategia terapeutica, con la sola aggiunta di brodo di pollo al cibo per aumentare ancora i livelli di acqua assunta, per altre 4 settimane, al termine delle quali la calcemia di Giulio è ulteriormente diminuita ma non normalizzata (1,46 mmol/l), per cui è stato inserito prednisolone per via orale al dosaggio di 5 mg/gatto, che in 3 settimane ha portato alla normalizzazione del calcio ionico.

Referti del paziente